gốc còn lạiAcid khi loại đi nhóm –OH từ acid vô cơ2-có oxy sulfonic R-SO R: mạch thẳng hoặc nhân thơm
3
1. Đại cương
Mục đích của quá trình acyl hóa 1. Tạo ra hợp chất với những tính chất mới +
Anilin
CH3COOH
+
H2O
Acetanilic là thuốc hạ nhiệt, ít độc hơn
2. Tạo nhóm bảo vệ cho một quá trình tổng hợp hóa học VD: Tổng hợp sulfamid: trước khi sulfocloro hóa anilin cần bảo vệ nhóm amin bằng cách acetyl hóa 3. Tạo hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp hóa học 4
1. Đại cương
1.2 Phân loại 1. O-acyl hóa
Acyl hóa nhóm -OH [ alcol, phenol, enol hoặc acid carboxylic] Sản phẩm: este hoặc anhydride hóa ROH + R’COX ROCOR’ + HX 2 RCOOH [RCO]2O + H2O
2. N-acyl hóa
Acyl hóa amoniac hoặc amin hữu cơ [bậc1, bậc 2] sản phẩm: amid R-NH2 + R’COX RNHCOR’ + HX
3. S-acyl hóa
Acyl hóa nhóm –SH của thioalcol hoặc thiophenol Sản phẩm: thioeste R-SH + R’COX RSCOR’ + HX
4. C-acyl hóa
Thay thế hydro của những h/c hữu cơ chứa hydro hoạt động H2C[COOR]2 + NaOC2H5 NaCH[COOR]2 NaCH[COOR]2 + CH3COCl CH3COCH[COOR]25
2. Cơ chế phản ứng Tác nhân acyl
có thể cắt theo 3 kiểu
1
2
3
2.1 Acyl hóa theo cơ chế gốc Có 3 loại cơ chế
2.2 Acyl hóa theo cơ chế ái điện tử 2.3 Acyl hóa theo cơ chế ái nhân
6
2. Cơ chế phản ứng
1. Acyl hóa theo cơ chế gốc
CH3CHO
+
Peroxid
CH3CH=CH2
CH3CO
+
H
CH3CH2CH2COCH3
7
2. Cơ chế phản ứng
2.2 Acyl hóa theo cơ chế ái điện tử
Oxy có độ âm điện lớn Đôi điện tử lệch về phía O Nhóm acyl dễ bị phân cực
mang điện tích dương là tác nhân ái điện tử
Hút điện tử mạnh dễ phân li thành cation acyli [RCO+]
Cơ chế
8
2. Cơ chế phản ứng
2.3 Acyl hóa theo cơ chế ái nhân Ít gặp [ vì khả năng tạo anionacyli [RCO-] rất khó] Trường hợp đặc biệt: Aldehyd trong môi trường kiềm mạnh dimer
9
3. Tác nhân acyl hóa -OH: acid carboxylic -OR: ester -NH2: amid -OCOR: anhydride -X: halogenid acid
Tác nhân acyl hóa có công thức chung R
X
Các tác nhân acyl hóa thường gặp
1 Acid carboxylic
2 Este
3 Amid
4 Anhydrid acid
5 Halogenid acid
6 Xeten
10
3. Tác nhân acyl hóa
3.1 Các acid carboxylic Thường acyl hóa amin và alcol Các acid thường dùng: acid fomic, acid acetic
Vì sao Acid carbocylic không có khả năng acyl hóa phenol?
11
3. Tác nhân acyl hóa
3.2 Các este Không là tác nhân acyl hóa mạnh
3.3 Các amid
Nhưng vẫn sử dụng trong nhiều trường hợp
Đặc biệt este có nhóm hút điện tử mạnh trong phân tử
O-, N-, C-acyl hóa
Là tác nhân acyl hóa yếu ít được sử dụng
Hai tác nhân hay dùng: formamid [HCONH2] và carbamic [H2NCONH2] 12
3. Tác nhân acyl hóa
3.4 Các anhydrid acid
Là tác nhân acyl hóa mạnh
acyl hóa được amin, alcol, phenol
Tác nhân hay sử dụng anhydrid acetic: ít bị thủy phân trong nước có thể acyl hóa trong môi trường nước hoặc kiềm Tác nhân là hỗn tạp [anhydrid của 2 acid khác nhau] nhóm acyl nào hoạt hóa hơn sẽ thế vào phân tử cần acyl hóa Xúc tác thường là các amin bậc 3 13
3. Tác nhân acyl hóa
3.5. Các halogenid acid Là tác nhân acyl hóa rất mạnh
Halogenid acid là chất lỏng, dễ bị phân hủy bởi nước
phải dùng base hữu cơ như pyridin, triethylamin,... làm chất hấp phụ để tạo ra HX ROH + R’COX R-OCOR’ + HX RNH2 + R’COX R-NHCOR’ + HX 14
3. Tác nhân acyl hóa
3.6. Xeten [CH2=CO]
Là tác nhân acyl hóa mạnh nhất
Acyl hóa nhóm -OH alcol, -NH amin, -OH acid
Là tác nhân acyl hóa chọn lọc nhóm –NH amin vì ở to thường nó phản ứng mạnh với –NH amin mà không phản ứng với –OH alcol 15
4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá trình acyl hóa cấp nhiệt XúcGiai tácđoạn đầu cần cungDung môicho phản ứng
Nhiệt độ
Làm lạnh
Acyl hóa là quá trình tỏa nhiệt bớt base nhiệt đều phảncó ứng Acidloại hoặc thể làm chất xúc tác chất tham gia phản ứng [alcol hoặc amin] Thường Giai đoạn cuối cung cấp nhiệt trở lại để phản ứng kết thúc chính tác nhân acyl hóa Acyl hóa alcol hoặc amin Acyl hóa alcol bằng acid bằng halogenid hoặc acetic [este nhân hóa] Trường hợp chấtứng tham ứng không hòa tan Tùy chất tham gia phản và gia tác phản nhân mà nhiệt độ phản ứngtác khác nhauacyl hóa anhydride acetic dùng dung môi trợ tan thích hợp [benzen, toluen,…] VD: Tác nhân là acid carboxylic, khi acyl hóa alcol cần tiến hành ở 2000C, 0 acyl bậc hóa amin xúc tác là amin 3: ở 120-140 C. Tác pyridine, nhân halogenid acid chỉ cần nhiệt độ xúc dướitác 500HC.2SO4 triethylamin, quinolin 16
5. Một số ví dụ 5.1 Điều chế thuốc hạ nhiệt giảm đau aspirin
Xt H2SO4 đặc 80-90oC Thời gian 30-40 phút
Acid salicylic Để nguội, lọc thu tinh thể Rửa bằng nước sấy thu sản phẩm 17
5.2. Bán tổng hợp thuốc sốt rét artesunat
+
dihydroartemisinin
Xúc tác: amin bậc 3 như pyridine, triethylamin
Anhydrid succinic
18
5.3. Điều chế acetanilid Phương trình phản ứng:
Anilin
19
Anilin AcOH
H2O
H2O được cất ra liên tục
140oC Giữ trong 8-10 giờ
Sấy
Rửa lại bằng nước, lọc Hình 6.1 Sơ đồ thiết bị điều chế acetanilide 1. Bình phản ứng 2. Cột tách 3. Sinh hàn 4. Nồi kết tủa 5. Máy vẩy li tâm 6. Tủ sấy 20
LỚP Dược Khóa 2013-2018
ESTE Môn: Sản xuất thuốc
NỘI DUNG 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. Điều chế ester bằng phương pháp acyl hóa. 1.2 Điều chế ester bằng phương pháp alkyl hóa 1.3 Điều chế ester bằng phương pháp oxy hóa khử 1.4 Ứng dụng
4. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHUYỂN DỊCH CÂN BẰNG CHO PHẢN ỨNG ESTE HÓA 4.1. Tăng nồng độ 1 trong 2 chất tham gia phản phản ứng [ acid hoặc alcol ] Thường dùng alcol thừa nhiều lần. 4.2. Loại khỏi phản ứng 1 trong 2 chất tạo thành. Loại nước •Nếu cả acid và alcol đều là những chất có độ sôi cao thì loại nước bằng cách cất kéo liên tục, có thể sục khí trơ vào để tăng tốc độ loại nước •Nếu acid có độ sôi cao, alcol có độ sôi thấp hơn nước thì dùng alcol thừa nhiều lần, cất loại nước và alcol liên tục trong quá trình pư •Thêm 1 dm để tạo hh sôi đẳng phí ba cấu tử [ nước-alcol-dm ] có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiệt độ sôi của nước và cất loại chúng ra khỏi hh pư -> ngưng tụ lại -> tách loại pha nước -> pha hữu cơ chưa alcol được dẫn trở lại bình phản ứng. Các dm hay dùng: benzen, toluen, cloroform, dicloroethan, tetraclorocacbon. Loại ester •Nếu ester tạo thành có nhiệt độ sôi thấp nhất -> liên tục cất thu ester trong quá trình phản ứng •Nếu ester tạo hh đẳng phí 2 hoặc 3 cấu tử với các chất tham gia phản ứng , thì hh hơi cất ra được ngưng tụ tách lấy ester , pha nước acid được dẫn trở lại khối phản ứng.