Biopython pairwise2 chỉ ghi điểm

2. 2 Phát hiện vị trí liên kết đơn với bảo toàn trình tự

Các vị trí liên kết TF thường được chọn lọc tinh khiết như thể hiện qua so sánh giữa các loài với các vị trí liên kết TF có nguồn gốc từ ChIP hoặc được tuyển chọn [ Birney et al. , 2007; . , 2011b; . , 2010; . , 2006; . , 2007 ]. Do đó, các dự đoán PWM có thể được lọc bằng dấu chân phát sinh gen [ Tagle et al. , 1988; . , 2000 ], chỉ duy trì khớp PWM nếu vị trí liên kết TF được bảo tồn [ Hình. 5. 1 B]. Lưu ý rằng các trang liên kết được bảo tồn thường là các trang mạnh nhất [ Håndstad et al. , 2011 ] và các trang web yếu có thể bị bỏ sót [mặc dù cách tiếp cận PWM sẽ ưu tiên các trang web mạnh khi áp dụng các ngưỡng nghiêm ngặt]. Ngoài ra, các địa điểm cụ thể của loài hoặc các địa điểm được lựa chọn tích cực [ He et al. , 2011a ] cũng sẽ bị bỏ lỡ. Quyết định xem một địa điểm có được bảo tồn hay không có thể được thực hiện một cách tùy ý, ví dụ như yêu cầu rằng các trình tự chỉnh hình của địa điểm, như được xác định bằng cách sắp xếp theo cặp hoặc nhiều lần, cần phải giống nhau giữa một số loài hoặc vị trí tương ứng trong . Ví dụ về các công cụ phần mềm có sẵn thực hiện quét PWM đơn giản giữa các loài là ConSite [ Sandelin et al. , 2004 ] và rVista [ Loots và Ovcharenko, 2004 ], chủ yếu được sử dụng để dự đoán các trường hợp PWM được bảo tồn trong . Một cách tiếp cận tương tự được sử dụng bởi chương trình TFLOC [ĐỊA ĐIỂM trang web liên kết yếu tố phiên mã] để xác định các khớp PWM trên nhiều lần sắp xếp [ Fujita et al. , 2010 ]. Các trang web liên kết ứng cử viên được tính điểm bằng tổng điểm tỷ lệ cược nhật ký được chuẩn hóa của từng loài và ngưỡng được xác định theo kinh nghiệm từ việc phân phối điểm tối đa trên tất cả các khu vực ngược dòng 5 kb. Do đó, điểm số và bảo tồn trên toàn bộ bộ gen được sử dụng để xác định các vị trí có độ tin cậy cao nhất. Các dự đoán về TFLOC cho tất cả các PWM TRANSFAC đều có sẵn dưới dạng một bản nhạc trong Trình duyệt bộ gen của UCSC [ Fujita et al. , 2010 ]. Một chiến lược đảo ngược cũng có thể được sử dụng, bắt đầu bằng việc phát hiện bảo toàn trình tự, có khả năng tiếp theo là so khớp các từ DNA được bảo tồn với PWM hoặc trình tự đồng thuận, chẳng hạn như đã thực hiện trong EvoPrinter [ Odenwald et al. , 2005 ] sử dụng nhiều cách sắp xếp; . , 2006 Blanchette and Tompa, 2003] using parsimony scores in the phylogenetic tree; and in rMonkey [Moses et al., 2006 ] sử dụng mô hình tiến hóa. Có thể đạt được độ tin cậy cao hơn đối với các họa tiết được bảo tồn bằng cách so sánh sự bảo tồn của một họa tiết cụ thể hoặc k-mer trên toàn bộ bộ gen với các kỳ vọng ngẫu nhiên. Chiến lược này được sử dụng kết hợp với điểm số chiều dài nhánh [BLS] của mô típ dọc theo cây phát sinh gen trong một số ứng dụng từ phòng thí nghiệm Kellis [ Kellis et al. , 2003; . , 2007; . , 2005 ]. Trong các nghiên cứu này, điểm BLS được kết hợp với số liệu thống kê dựa trên sự xuất hiện trên toàn bộ bộ gen của các vị trí được bảo tồn so với sự xáo trộn mô-đun ngẫu nhiên. Khi một trang web đồng thuận cụ thể hoặc PWM có nhiều kết quả trùng khớp được bảo tồn hơn đáng kể trong bộ gen so với dự kiến ​​một cách tình cờ [e. g. , sử dụng các họa tiết được xáo trộn], dự đoán họa tiết trên toàn bộ bộ gen cho các họa tiết đó là khả thi, mặc dù không gian tìm kiếm thường vẫn bị giới hạn ở các vùng gần nhất để đạt được tỷ lệ dương tính giả có thể chấp nhận được [ Kheradpour et al. , 2007 ]. Dự đoán gen mục tiêu cho các họa tiết được bảo tồn cao đối với Drosophila, được phát hiện bằng cách sử dụng BLS và điểm số tin cậy, sau đó so khớp với các trang web đồng thuận hoặc PWM đã biết, có thể được tìm thấy trực tuyến [ Kheradpour và Stark]. When a new PWM is determined for a TF, it can be matched with the k-mers of this motif collection to check whether it has favorable conservation properties; or alternatively the BLS scoring procedure, including PWM shuffles, has to be applied to the PWM under study.

Điều quan trọng là doanh thu của TFBS có thể cao, do đó, ngay cả một trang web “được bảo tồn chức năng” cũng có thể thực sự không được tìm thấy ở cùng một vị trí trong liên kết [ Ludwig et al. , 2000 ]. Tuy nhiên, chúng thường cư trú trong các khu vực được bảo tồn [xem thêm bên dưới]. Để nắm bắt các trang web “đã di chuyển” trong cùng một CRM, một số phương pháp tiếp cận cho phép di chuyển mô típ, chẳng hạn như triển khai BLS và—theo định nghĩa—phương pháp bảo tồn cấp độ mạng. Tavazoie và các đồng nghiệp đã sử dụng cách tiếp cận như vậy để xác định các họa tiết được bảo tồn trên quy mô bộ gen, yêu cầu một họa tiết phải có mặt trong các bộ khởi động chính thống, nhưng không nhất thiết phải thẳng hàng [ Elemento và Tavazoie, 2005; Pritsker et al. , 2004 ]. Kiểu bảo tồn vị trí liên kết này, hiện diện trong cùng một khu vực nhưng không nhất thiết phải thẳng hàng, còn được gọi là “bảo tồn” vị trí liên kết [ Berman et al. , 2004 ]. Để có cái nhìn tổng quan hơn về bảo tồn và phân kỳ CRM, chúng tôi tham khảo một đánh giá gần đây [ Meireles-Filho và Stark, 2009 ]. Tóm lại, việc sử dụng bảo tồn hoặc bảo tồn vị trí liên kết có thể hữu ích cho các yếu tố thúc đẩy gần nhất, tuy nhiên, các tín hiệu bổ sung thường cần thiết để tăng thêm tính đặc hiệu của vị trí liên kết TF và dự đoán gen mục tiêu.

8. 3. 2 Các lực lượng làm giảm sự biến đổi di truyền là gì?

Có một số loại chọn lọc tự nhiên. Chọn lọc làm sạch là hình thức chọn lọc phổ biến nhất vì nó liên tục quét sạch các đột biến có hại được tạo ra trong mỗi thế hệ. Đó là những gì giữ cho chúng tôi phù hợp. Tuy nhiên, thỉnh thoảng một đột biến có thể phát sinh làm tăng thể lực của cá thể. Các alen có ưu thế chọn lọc này có thể thay thế các alen khác và trở nên “cố định” trong quần thể [i. e. , đạt tần số 1] thông qua lựa chọn hướng. Lựa chọn hướng mạnh, chẳng hạn như sử dụng thuốc trừ sâu thường xuyên, có thể dẫn đến nghẽn cổ chai lặp đi lặp lại để quần thể chỉ chứa biến thể hiện diện trong một quần thể nhỏ, còn sống sót. Vì vậy, về mặt lý thuyết, chọn lọc định hướng có tác động làm giảm tính đa dạng của các alen và do đó làm giảm tính biến dị di truyền trong quần thể.

Nhưng biến thể di truyền cũng có thể giảm đi chỉ do ngẫu nhiên, thông qua một quá trình được gọi là trôi dạt di truyền. Trôi dạt di truyền là sự thay đổi tần số alen từ thế hệ này sang thế hệ khác xảy ra trong các quần thể có kích thước hữu hạn do sự lấy mẫu ngẫu nhiên các giao tử [chứa các alen cụ thể] sẽ tạo thành hợp tử của thế hệ tiếp theo. Tác động của nó rõ rệt hơn ở các quần thể nhỏ hơn và chắc chắn dẫn đến sự cố định của một alen cụ thể [và mất đi những alen khác]. Giao phối cận huyết cũng tăng lên khi quần thể nhỏ hơn, làm giảm thêm sự biến động của quần thể. Sự trôi dạt di truyền có thể được phân biệt với chọn lọc vì toàn bộ bộ gen bị ảnh hưởng, không chỉ một locus cụ thể. Di cư là một lực lượng chống lại sự trôi dạt di truyền. Bằng cách trộn lẫn các alen giữa các quần thể, di cư phân phối và đồng nhất hóa các biến thể di truyền giữa các quần thể

IV CƠ THỂ VÀ TẾ BÀO

Khung đọc mở dài không thể xảy ra theo thống kê và sẽ không tồn tại nếu không làm sạch lựa chọn. Tuy nhiên, các họa tiết liên kết protein được thấy trong các gen tăng cường và thúc đẩy gen không phức tạp và các kiểu biểu hiện mới có thể phát sinh thông qua các đột biến ngẫu nhiên tìm thấy các trình tự có khả năng liên kết các yếu tố phiên mã đặc hiệu của loại tế bào. Jenkins và cộng sự. [1995] và Ludwig và Kreitman [1995] , nghiên cứu những thay đổi tiến hóa trong chất hỗ trợ của fushi tarazu và thậm chí- .

Vì quá trình chọn lọc diễn ra ở cấp độ sinh vật nên tác động của đột biến đối với thể trạng là kết quả của các tác động kết hợp của nó trong tất cả các mô. Có thể là cách duy nhất để biểu hiện một loại protein trong tất cả các tế bào khi nó cần thiết cũng đòi hỏi sự biểu hiện của nó trong một số tế bào khác. Biểu hiện gen dự phòng có khả năng. Sao chép gen có thể cho phép kiểm soát chính xác hơn biểu hiện của các chức năng. Các gen myogen myf-5 và myogenin không dư thừa nhưng được biểu hiện trong các mô khác nhau. Có phải việc thiếu dư thừa di truyền có nghĩa là thiếu dư thừa chức năng trong protein? . , 1996 Yang et al., 1996 ]. Những con chuột thu được là loại hoang dã, cho thấy sự dư thừa chức năng của Myogenin và Myf-5 trong khung xương sườn.

4. 2 Bắt đầu thay đổi chuyển đổi với các hiệu ứng thể lực bất lợi

Nếu đồng tùy chọn mạng có hại, thay đổi chuyển đổi ban đầu sẽ bị mất do lựa chọn tinh khiết [ Hình. 3 B, ii] trừ khi nó được cố định bằng sự trôi dạt, điều này có nhiều khả năng xảy ra ở các quần thể nhỏ và khi hậu quả về thể chất là nhẹ [ Fisher, 1930]. It is also possible that the phenotypic consequences of a given co-option event on the novel tissue were initially beneficial or neutral, and only later became detrimental [e.g., accompanying a change in environment that alters selective regime or developmental plasticity, epistatic changes that reveal larger effects on phenotype, etc.]. In such cases, the upstream mutation may have already been fixed in the population. In either of the above cases, the detrimental effects of network co-option could either be eliminated by another change at the upstream trans factor that reverts the co-option, or the effects could be reduced over time by evolving tissue specific repression of downstream network nodes individually. Any given case of this latter process would be indistinguishable from an initial state of partial or aphenotypic co-option, although in some cases a comparison across species or populations that diverged after the initiating trans change might reveal a history of modifications deactivating the co-opted network.

12. 23 Biến thể gen người liên quan đến khiếm khuyết đặc điểm kỹ thuật Mesoderm

Những loại đột biến gen gây ra những khiếm khuyết này?

Do quá trình chọn lọc tiến hóa của các gen thiết yếu, tần suất và mức độ nghiêm trọng về cấu trúc của các biến thể gen trung bì lõi di truyền [CMG] sẽ bị giảm đi so với các gen khả thi khác

Với vai trò của các CMG như “công tắc chính” trong quá trình phát triển ban đầu, người ta cũng mong đợi những tác động lớn từ các biến thể dị hình

Hai dự đoán này nhận được hỗ trợ thống kê từ so sánh tin sinh học về phổ đột biến và mối liên hệ bệnh tật ở người của gen người tương đồng với gen thiết yếu của chuột so với. gen người tương đồng với gen không thiết yếu của chuột [ Park et al. , 2008 ]. Tiếp tục với quan điểm lấy Nút/T làm trung tâm của chúng tôi về sự hình thành trung bì, giờ đây một số bệnh liên quan sẽ được xem xét đối với những gen này và các gen liên quan. Trong quá trình này, một số vấn đề chung liên quan đến nghiên cứu các biến thể CMG ở người sẽ được thảo luận.

2. 4. 3 Chọn lọc tự nhiên

Các biến thể tự nhiên tồn tại giữa các cá thể trong bất kỳ quần thể nào. Nhiều sự khác biệt trong số này không ảnh hưởng đến khả năng sống sót hoặc khả năng sinh sản [e. g. các biến thể màu mắt ở người], nhưng một số khác biệt có thể cải thiện cơ hội sống sót của một nhóm cá nhân cụ thể. Chọn lọc tự nhiên dẫn đến việc cố định các biến thể có lợi này trong quần thể, dẫn đến khả năng thích nghi cao hơn và sinh sản thành công trong môi trường. Như vậy, chọn lọc tự nhiên thúc đẩy động cơ tiến hóa

Chọn lọc tự nhiên có thể có hai loại, dựa trên tác động của nó đối với số phận của các biến thể di truyền. chọn lọc [tiêu cực] và chọn lọc tích cực [Darwin]. Chọn lọc tinh khiết loại bỏ các biến thể có hại, trong khi chọn lọc tích cực sửa chữa các biến thể có lợi trong quần thể và thúc đẩy sự xuất hiện của các kiểu hình mới. Do đó, chọn lọc tự nhiên tác động lên quần thể quy định tần số alen và sự phân bố các tính trạng số lượng n qua các thế hệ. Các kiểu chọn lọc chính xác định sự phân bố các tính trạng trong quần thể là chọn lọc định hướng, ổn định, đột phá và cân bằng.

Chọn lọc có hướng ủng hộ alen có lợi sao cho tỷ lệ của alen đó [và kiểu hình liên quan] tăng lên trong quần thể. Kết quả là cả tần số alen và kiểu hình đều lệch về một hướng và khác xa với kiểu hình trung bình [ Hình 2. 5A ]. Một ví dụ phổ biến là hiện tượng melanism công nghiệp ở sâu bướm [Biston betularia]. Loài này có cả kiểu hình sáng và tối. Trước cách mạng công nghiệp ở Anh, kiểu hình màu nhạt chiếm ưu thế. Trong cuộc cách mạng công nghiệp, những cái cây mà những con sâu bướm đậu trên đó đã bị muội đen. Nền tối hơn đã tạo lợi thế cho những con bướm đêm có màu tối trong việc trốn tránh những con chim săn mồi, đồng thời làm cho loài bướm đêm có màu sáng dễ nhìn thấy hơn và dễ bị săn mồi hơn. Kết quả là, theo thời gian, những con bướm đêm có màu sẫm sinh sôi nảy nở và trở thành kiểu hình chiếm ưu thế trong khi quần thể bướm đêm có màu sáng giảm đi đáng kể. Thông qua quy định và pháp luật, môi trường bắt đầu rõ ràng. Kết quả là, sự cân bằng giữa các giống sáng màu và tối màu đã bị đảo ngược và giống sáng màu lại sinh sôi nảy nở.

Chọn lọc ổn định được biết đến là loại chọn lọc tự nhiên phổ biến nhất; . 5B Figure 2.5B ]. Do đó, ổn định chọn lọc làm giảm sự biến đổi di truyền trong quần thể. Người ta thường chấp nhận rằng sự chọn lọc ổn định sẽ duy trì trình tự DNA và protein theo thời gian tiến hóa. Tuy nhiên, Kimura 64 đã chứng minh rằng dưới sự chọn lọc ổn định, quá trình tiến hóa trung tính mở rộng có thể xảy ra thông qua sự trôi dạt di truyền ngẫu nhiên. Nói cách khác, nhiều thay đổi di truyền trung tính bí ẩn có thể xảy ra trong quần thể tự nhiên trong khi duy trì kiểu hình không thay đổi. Một ví dụ phổ biến về ổn định lựa chọn là tỷ lệ tử vong và cân nặng khi sinh ở trẻ sơ sinh. Ai cũng biết rằng cả trẻ sơ sinh rất lớn và rất nhỏ đều có tỷ lệ tử vong cao; .

Chọn lọc gián đoạn [chọn lọc đa dạng hóa] ưu tiên hai kiểu hình cực đoan của tính trạng và giảm thiểu kiểu hình trung bình. Do đó, lựa chọn đột phá tạo ra sự phân bố lưỡng tính của một tính trạng trong quần thể; . 5C Figure 2.5C ]. Lựa chọn đột phá là một động lực quan trọng đằng sau sự hình thành loài giao cảm o . Một ví dụ về chọn lọc đột phá được cung cấp bởi sự bắt chước và sống sót của loài bướm châu Phi Pseudacraea eurytus. Ở loài này, màu từ vàng đỏ đến xanh lam, với một số màu trung gian. Màu sắc cực bắt chước những loài bướm khác thường không bị các loài chim săn mồi địa phương săn bắt. Ngược lại, những con bướm có màu trung gian bị những kẻ săn mồi nuốt chửng với số lượng lớn hơn. Do đó, những con bướm có màu sắc cực đoan sống sót với tỷ lệ cao hơn so với những con có màu trung gian. Một ví dụ khác về chọn lọc đột phá là chọn lọc hai kiểu hình dinh dưỡng cực đoan ở loài cóc chân thuổng [Spea multiplicata]. Bằng cách sử dụng thí nghiệm thu hồi dấu vết trong ao tự nhiên, Martin và Pfennig 65 đã chỉ ra rằng cóc chân thuổng có thể có các kiểu hình dinh dưỡng khác nhau tùy thuộc vào nguồn tài nguyên sẵn có. Tuy nhiên, lựa chọn đột phá ủng hộ hai kiểu hình cực đoan, “kiểu hình ăn tạp” đầu nhỏ, chủ yếu ăn mảnh vụn và kiểu hình “ăn thịt” đầu to, ăn và có kiểu hình được tạo ra bởi tôm thần tiên. Bằng cách kiếm ăn hiệu quả hơn trên hai loại tài nguyên thay thế, các kiểu hình cực đoan này tránh được sự cạnh tranh về nguồn thức ăn và được ưa chuộng bởi sự chọn lọc đột phá, trong khi các kiểu hình trung gian bị giảm số lượng.

Chọn lọc cân bằng [cân bằng đa hình] duy trì tính đa hình trong quần thể đối với một alen của một tính trạng. Vì vậy, chọn lọc cân bằng duy trì sự đa dạng di truyền trong quần thể. Một ví dụ cổ điển về chọn lọc cân bằng là lợi thế dị hợp tử ở các khu vực ở Châu Phi có tỷ lệ mắc bệnh sốt rét cao. Bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm làm giảm tuổi thọ và xảy ra nếu một cá nhân đồng hợp tử về một biến thể của huyết sắc tố [HbS/HbS]. Tế bào hồng cầu [RBC] chứa HbS trở nên hình lưỡi liềm và cực kỳ nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy. Tuy nhiên, ký sinh trùng sốt rét Plasmodium không thể tồn tại trong hồng cầu hình lưỡi liềm như vậy. Do đó, các cá thể dị hợp tử, chứa một bản sao bình thường và một bản sao biến thể của gen huyết sắc tố [HbA/HbS], có lợi thế sống sót ở những khu vực có tỷ lệ mắc bệnh sốt rét cao. Ngược lại, những người đồng hợp tử về huyết sắc tố bình thường [HbA/HbA] có nguy cơ tử vong do sốt rét cao hơn. Do đó, chọn lọc duy trì biến thể alen HbS có hại rõ ràng trong quần thể và cân bằng giữa chọn lọc mạnh chống lại cả hai kiểu gen HbA/HbA và HbS/HbS bằng cách mang lại lợi thế chọn lọc cho kiểu gen HbA/HbS

Dựa trên quy mô thay đổi, lựa chọn có thể dẫn đến tiến hóa vi mô và tiến hóa vĩ mô. Microevolution có nghĩa là những thay đổi nhỏ trong bộ gen và cũng liên quan đến những thay đổi về tần số gen trong quần thể. Theo thời gian, những thay đổi nhỏ được tích lũy chung có thể đủ quan trọng để tạo ra một số đặc điểm mới nhất định để nhóm sở hữu những đặc điểm đó có thể được chỉ định là một loại dưới loài, chẳng hạn như một phân loài hoặc giống dưới loài ban đầu. Ngược lại, tiến hóa vĩ mô có nghĩa là những thay đổi tiến hóa dẫn đến sự hình thành loài hoặc đơn vị phân loại cao hơn. Các cơ chế cho cả quá trình tiến hóa vi mô và vĩ mô nói chung là giống nhau

Phát hiện lựa chọn với các mẫu theo thời gian

Chọn lọc tự nhiên thường được cho là sẽ gây ra những thay đổi theo thời gian về tần số của một alen, đặc biệt khi xử lý chọn lọc tích cực trên một đột biến có lợi mới phát sinh. Để cân bằng và chọn lọc tiêu cực, chọn lọc tự nhiên có thể khiến tần số alen ổn định bất thường theo thời gian và chống lại những thay đổi do các lực lượng tiến hóa khác gây ra, chẳng hạn như trôi dạt di truyền và đột biến. Trong cả hai trường hợp, chọn lọc tự nhiên dẫn đến các ngoại lệ đối với sự thay đổi tần số alen theo thời gian. Các kỹ thuật thống kê để phát hiện và ước tính chọn lọc từ dữ liệu được thu thập qua nhiều thế hệ theo thời gian từ lâu đã được sử dụng trong di truyền quần thể thực nghiệm, đặc biệt với các sinh vật có thời gian thế hệ ngắn như Drosophila [e. g. , Templeton, 1974 ]. Các phương pháp tiếp cận đa thế hệ như vậy theo truyền thống có khả năng ứng dụng hạn chế ở người. Một phương pháp là xác định các quần thể có phả hệ sâu và sử dụng thông tin đó cùng với các khảo sát di truyền trên các cá thể hiện tại để suy ra số phận của các biến thể di truyền theo thời gian và vai trò của chọn lọc đối với việc hình thành các số phận đó. Một ví dụ gần đây về cách tiếp cận này là công trình của Peischl et al. [2018] về người Canada gốc Pháp, một nhóm dân số đã xâm chiếm Quebec vào thế kỷ 17, sau đó là sự mở rộng lớn về quy mô dân số và lãnh thổ bị chiếm đóng. Họ đã phát hiện ra một mô hình "lựa chọn thoải mái" trên mặt trận mở rộng với nhiều biến thể có hại hơn ở phía trước so với dân số cốt lõi đại diện cho khu định cư ban đầu. Mô hình này phát sinh chỉ trong 6-9 thế hệ và phù hợp với các hiệu ứng trôi dạt di truyền lớn hơn trên mặt trận mở rộng. Nhớ lại rằng Eq. [4. 9] cho thấy rằng sự trôi dạt tương tác với quy mô dân số ngày càng tăng để nâng cao khả năng sống sót của các thể đột biến có hại có chọn lọc và Hình. 10. 1 cho thấy rằng các alen có hại có nhiều khả năng cố định hơn khi sự trôi dạt di truyền mạnh. Mặc dù Peischl et al. [2018] gọi mẫu này là “lựa chọn thoải mái”, không có bằng chứng nào trong trường hợp này về việc các hệ số lựa chọn trở nên nhỏ hơn về độ lớn. Tình huống này được mô tả tốt hơn khi lựa chọn không thoải mái tương tác với sự trôi dạt di truyền được tăng cường cùng với tác động của sự gia tăng dân số ở phía trước của quá trình mở rộng. Như đã nhấn mạnh trong suốt cuốn sách này, các đặc tính tiến hóa xuất hiện từ sức mạnh tương đối của một số lực tiến hóa, và bằng cách tăng vai trò của sự trôi dạt và tăng trưởng dân số ở đầu sóng, tác động tiến hóa của chọn lọc tự nhiên bị giảm đi mặc dù bản thân chọn lọc không được nới lỏng. Kiểu biến đổi di truyền này bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi sự trôi dạt di truyền và tăng trưởng dân số ở phía trước làn sóng của quần thể còn được gọi là lướt sóng di truyền [ Peischl et al. , 2016 ], và nên tránh sử dụng thuật ngữ “lựa chọn thoải mái” trừ khi có bằng chứng thực tế cho thấy các hệ số lựa chọn đã giảm dần theo thời gian.

Rất ít quần thể người có phả hệ rộng rãi và sâu sắc, khiến cho phương pháp được thảo luận ở trên có khả năng ứng dụng hạn chế. Tuy nhiên, những tiến bộ trong nghiên cứu DNA cổ đại [ Chương 7 ] đã làm cho các mẫu xuyên thời gian ngày càng khả thi hơn, do đó cho phép sử dụng các phương pháp lấy mẫu theo chuỗi thời gian. . Ví dụ: Malaspinas, 2016]. For example, Mathieson et al. [2015] đã tập hợp dữ liệu trên toàn bộ bộ gen của 230 cá thể cổ đại từ phía tây Âu Á có niên đại từ 6500 đến 300 TCN. Đây là một thời kỳ rất năng động trong lịch sử châu Âu được đặc trưng bởi quá trình chuyển đổi sang nông nghiệp và sự kết hợp của các quần thể cổ đại. Bằng cách đối chiếu DNA cổ đại với dữ liệu bộ gen của người châu Âu hiện đại, họ suy luận rằng hầu hết người châu Âu ngày nay có thể được coi là sự pha trộn của ba quần thể cổ đại. những người săn bắn hái lượm phương Tây, những nông dân châu Âu đầu tiên và những người chăn gia súc trên thảo nguyên. Do đó, đối với một alen trung tính, chúng tôi hy vọng rằng tần số alen hiện tại phải gần với sự kết hợp tuyến tính của tần số alen của ba quần thể cổ đại này [ Eq. 6. 22 ]. Tần số alen dự đoán tuyến tính này đã tạo thành giả thuyết khống của họ dưới tính trung lập có chọn lọc. Sau đó, họ quét cơ sở dữ liệu bộ gen hiện đại của châu Âu để xác định tần số alen có giá trị ngoại lệ đáng kể so với tần số alen dự đoán theo giả thuyết vô hiệu về tính trung lập. Họ chỉ tìm kiếm các ngoại lệ lớn, có nghĩa là họ chỉ có thể phát hiện ra lựa chọn tích cực trong quá trình quét của mình. Họ đã tìm thấy 12 gen có nhiều ngoại lệ SNP trên ngưỡng ý nghĩa của toàn bộ gen [ Hình. 10. 12 ]. Tín hiệu mạnh nhất của họ là về alen gây ra sự tồn tại của lactase trong gen LCT ở Châu Âu, cho thấy tần suất gia tăng lớn trong 4000 năm qua ở Châu Âu. Như sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong Chương 12 , alen này đã được chọn lọc mạnh mẽ khi con người bắt đầu sử dụng gia súc để lấy sữa làm nguồn thức ăn. Ba gen khác đang được chọn lọc quan trọng trong Hình. 10. 12 cũng liên quan đến chế độ ăn uống. FADS1-2, liên quan đến nồng độ lipid và axit béo trong huyết tương; . Hai tín hiệu khác của sự thay đổi tần số alen do chọn lọc thúc đẩy là ở gen sắc tố SLC45A2 và HERC2, cũng liên quan đến chọn lọc vitamin D ở các vĩ độ cao hơn [ Chapter 12]; and SLC22A4, hypothesized to have experienced a selective sweep to protect against ergothioneine deficiency in agricultural diets. Two other signals of allele frequency change driven by selection are in the pigment genes SLC45A2 and HERC2, which are also associated with vitamin D selection in higher latitudes [Chương 12]. Two other regions are known targets of selection: TLR1-6-10, that appears related to resistance to leprosy, tuberculosis, or other mycobacteria; and MHC, that is also related to pathogen resistance as noted earlier.

Mathieson và cộng sự. [2015] cũng kiểm tra sự lựa chọn theo đặc điểm định lượng, chiều cao, theo thời gian ở người châu Âu. Hãy nhớ rằng Turchin và cộng sự. [2012] đã tìm thấy sự chọn lọc đáng kể về chiều cao giữa hai quần thể người Châu Âu đương thời bằng cách đối chiếu tần số alen giữa hai quần thể, trong đó các alen quy định tác động kiểu hình lên chiều cao [ Chapter 8]. Mathieson và cộng sự. [2015] đã thực hiện sự tương phản tương tự giữa tần số alen hiện đại và cổ đại. Tuy nhiên, hiệu ứng kiểu hình của các alen đối với chiều cao chỉ có thể được ước tính trong dân số hiện đại. Hãy nhớ lại rằng hiệu ứng dư thừa trung bình và trung bình là các chức năng của tần số alen và những thay đổi về tần số alen có thể thay đổi cả cường độ và dấu hiệu của chúng, như đã trình bày trong Chương 9 . Do đó, phân tích với DNA cổ đại phụ thuộc vào giả định rằng tần số alen không thay đổi nhiều theo thời gian sao cho các hiệu ứng trung bình hoặc thái quá hiện tại phần lớn không thay đổi dấu hiệu của chúng trong khoảng thời gian giữa người cổ đại và người hiện đại. Dựa trên giả định này, họ đã phát hiện ra sự chọn lọc đáng kể đối với cả chiều cao tăng và giảm trong một số so sánh giữa các quần thể châu Âu cổ đại và hiện đại, cũng như giữa các cặp quần thể cổ đại.

Dược động học đang ở giai đoạn trứng nước

Một quan sát chung trong lĩnh vực bệnh phức tạp là hầu hết các biến thể di truyền phổ biến chỉ gây ra tác động khiêm tốn đối với rủi ro. Điều này có lý do, trong đó các đột biến có hại mạnh mẽ sẽ phải chịu sự chọn lọc tinh khiết và được giữ ở tần số rất thấp trong quần thể. Do đó, người ta hy vọng rằng việc mở rộng giới hạn tần số alen cho các biến thể không phổ biến, thông qua các kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo được áp dụng cho các trường hợp cực đoan hoặc các quần thể khác nhau, sẽ dẫn đến việc xác định các biến thể hiếm hơn có tác động mạnh hơn. Tuy nhiên, trong khi áp lực chọn lọc có thể đã tác động trong một thời gian dài [theo thuật ngữ tiến hóa] đối với một số kiểu hình nhất định, dược học hiện đại là tương đối gần đây. Do đó, có thể không có đủ thời gian để các yếu tố di truyền quyết định đáp ứng với thuốc trải qua quá trình chọn lọc thanh lọc, và do đó tác động di truyền đối với đáp ứng thuốc có thể mạnh hơn so với những tác động đã thấy đối với cơ chế bệnh sinh [ Link et al. , 2008; . , 2008; . , 2009 ].

Trong T2D, nghiên cứu dược động học vẫn còn ở giai đoạn rất sớm. Trong các nghiên cứu hồi cứu được thực hiện trong đoàn hệ GoDARTS, trong đó các kết quả lâm sàng có sẵn ở dạng điện tử và các mẫu DNA đã được thu thập, những người mang biến thể rủi ro ở TCF7L2 cho thấy phản ứng giảm dần với liệu pháp sulfonylurea [ Pearson và cộng sự. , 2007 ] và có nhiều khả năng cần điều trị bằng insulin hơn [ Kimber et al. , 2007 ]. Phát hiện này cho thấy rằng sự suy giảm bài tiết insulin do TCF7L2 gây ra không thể được khắc phục bằng thuốc kích thích bài tiết insulin, và trái ngược với điều đã thấy đối với kênh kali/thụ thể sulfonylurea tế bào β, nơi các chất mang alen rủi ro tại KCNJ11/ABCC8 hiển thị được cải thiện . , 2008; . , 2009 Feng et al., 2008; Hamming et al., 2009 ].

Một báo cáo ban đầu cho thấy tính đa hình của tên lửa trong chất vận chuyển metformin OCT1 [chịu trách nhiệm hấp thu thuốc vào tế bào gan] làm thay đổi phản ứng với metformin [ Shu và cộng sự. , 2007 ] chưa được chứng minh trong nghiên cứu của GoDARTS [ Zhou et al. , 2009 ]. Mặt khác, tính đa hình trong một chất vận chuyển metformin khác [MATE1], chất xúc tác cho quá trình phân bố thuốc vào mật và nước tiểu, dường như ảnh hưởng đến đáp ứng metformin trong một nghiên cứu hồi cứu nhỏ khác [ Becker et . , 2009 ]; . , 2010 Jablonski et al., 2010 ].

Người ta hy vọng rằng việc tích hợp các bộ dữ liệu lâm sàng trong đó có sẵn thông tin dược lý trị liệu sẽ cho phép triển khai các phương pháp tương tự trên toàn bộ bộ gen đã cho phép phát hiện ra các gen bệnh, nhưng lần này là tìm kiếm các yếu tố quyết định di truyền của phản ứng thuốc. Một cam kết như vậy sẽ chuyển lĩnh vực từ tâm lý “thử và sai” hoặc “một kích thước phù hợp với tất cả” hiện tại trong trị liệu T2D sang một môi trường mà các lựa chọn thuốc sẽ được xác định dựa trên các đặc điểm của từng cá nhân. GWAS cho phản hồi metformin gần đây đã được hoàn thành [trích dẫn PMID 21186350]

Dược động học đang ở giai đoạn trứng nước

Một quan sát chung trong lĩnh vực bệnh phức tạp là hầu hết các biến thể di truyền phổ biến chỉ gây ra tác động khiêm tốn đối với rủi ro. Điều này có lý do, trong đó các đột biến có hại mạnh mẽ sẽ phải chịu sự chọn lọc tinh khiết và được giữ ở tần số rất thấp trong quần thể. Tuy nhiên, trong khi áp lực chọn lọc có thể đã tác động trong một thời gian dài [theo thuật ngữ tiến hóa] đối với một số kiểu hình nhất định, dược học hiện đại là tương đối gần đây. Do đó, có thể không có đủ thời gian để các yếu tố di truyền quyết định phản ứng với thuốc trải qua quá trình chọn lọc thanh lọc, và do đó, tác động di truyền đối với phản ứng thuốc có thể mạnh hơn so với những tác động đã thấy đối với cơ chế bệnh sinh [172–174 . .

Trong T2D, nghiên cứu dược động học vẫn còn ở giai đoạn rất sớm. Trong các nghiên cứu hồi cứu được thực hiện trong đoàn hệ GoDARTS, trong đó các kết quả lâm sàng có sẵn ở dạng điện tử và các mẫu DNA đã được thu thập, những người mang biến thể rủi ro ở TCF7L2 cho thấy phản ứng giảm dần với liệu pháp sulfonylurea [175] and were more likely to require insulin therapy [176]. This finding suggests that the impairment on insulin secretion conferred by TCF7L2 cannot be overcome with an insulin secretagogue, and stands in contrast to that seen for the β-cell sulfonylurea receptor/potassium channel, where carriers of the risk alleles at KCNJ11/ABCC8 displayed improved response to the specific sulfonylurea drug [gliclazide] that has shown an in vitro allelic effect [123,124].

Một báo cáo ban đầu cho thấy tính đa hình của tên lửa trong chất vận chuyển metformin OCT1 [chịu trách nhiệm hấp thu thuốc vào tế bào gan] làm thay đổi phản ứng với metformin [177] has not been substantiated in GoDARTS [178]. On the other hand, a polymorphism in a different metformin transporter [MATE1], which catalyzes the disposition of drug into bile and urine, seemed to affect metformin response in a different small retrospective study [179] . Một đánh giá có hệ thống gần đây về tài liệu của Maruthur et al. đã nhấn mạnh rằng cần có thêm các nghiên cứu có kiểm soát chất lượng cao để xác định kết quả dược động học mạnh mẽ. Tuy nhiên, các loại thuốc và locus sau đây đã được ghi nhận đáng để theo dõi thêm. [1] metformin với SLC22A1, SLC22A2, SLC47A1, PRKAB2, PRKAA2, PRKAA1 và STK11; . Người ta hy vọng rằng việc tích hợp các bộ dữ liệu lâm sàng nơi có sẵn thông tin dược lý trị liệu sẽ cho phép triển khai các phương pháp tương tự trên toàn bộ bộ gen đã cho phép phát hiện ra các gen bệnh, nhưng lần này là tìm kiếm các yếu tố quyết định di truyền của phản ứng thuốc. Một cam kết như vậy sẽ chuyển lĩnh vực từ tâm lý “thử và sai” hoặc “một kích thước phù hợp với tất cả” hiện tại trong trị liệu T2D sang một môi trường mà các lựa chọn thuốc sẽ được xác định dựa trên các đặc điểm của từng cá nhân. ; this has been confirmed in the Diabetes Prevention Program, where ~1000 partici­pants at high risk of diabetes who received metformin for approximately 3 years for diabetes prevention showed little benefit from metformin treatment only if they were homozygous for the risk allele [180]. A recent syste­matic review of the literature by Maruthur et al. has highlighted that additional high-quality controlled studies are needed to identify robust pharmaco­genetic results. Nevertheless, the following drugs and loci were noted worthy of additional follow-up: [1] metformin with SLC22A1, SLC22A2, SLC47A1, PRKAB2, PRKAA2, PRKAA1, and STK11; [2] sulfonylureas with CYP2C9 and TCF7L2; [3] repaglinide with KCNJ11, SLC30A8, NEUROD1/BETA2, UCP2, and PAX4; [4] pioglitazone with PPARG2 and PTPRD; [5] rosiglitazone with KCNQ1 and RBP4; and [5] acarbose with PPARA, HNF4A, LIPC, and PPARGC1A [181]. It is hoped that the integration of clinical datasets where pharmacotherapeutic information is available will allow for the deployment of the same genome-wide methods that have enabled the discovery of disease genes, but this time in a search for genetic determinants of drug response. Such an undertaking would move the field from the current “trial and error” or “one size fits all” mentality in T2D therapeutics to a setting where drug choices will be predicated on individual characteristics.

LỰA CHỌN LÀM CƠ CHẾ GIẢM SỐ BẢN SAO

Các nghiên cứu quần thể về sự phân bố TE trên nhiễm sắc thể đã gợi ý rõ ràng rằng sự gia tăng số lượng bản sao, do chuyển vị, được cân bằng bởi một số hình thức chọn lọc tự nhiên [ Charlesworth et al. , 1997 ]. Lựa chọn thanh lọc tiêu cực dự kiến ​​​​sẽ hành động chống lại các tác động có hại của việc chèn vào, đặc biệt là những tác động nằm trong vùng mã hóa gen. Sự chọn lọc cũng được cho là sẽ hành động chống lại sự sắp xếp lại tổng thể nhiễm sắc thể gây ra bởi sự trao đổi ngoài tử cung giữa các bản sao TE [tái tổ hợp không đồng đều]. Trong khi hành động của cả hai cơ chế trong việc kiểm soát số lượng bản sao dường như là không thể chối cãi, thì vẫn tiếp tục tranh luận về tầm quan trọng tương đối của mỗi cơ chế [e. g. , Biémont và cộng sự. , 1997 ; . , 1997 Charlesworth et al., 1997 ].

TE là tác nhân gây đột biến mạnh mẽ và, giống như các tác nhân gây đột biến khác, những thay đổi mà chúng tạo ra có nhiều giá trị phù hợp ở cấp độ sinh vật, với tỷ lệ cao là gây chết người, gây vô sinh hoặc có hại cho hệ sinh thái lớn hơn hoặc . Như vậy, các đột biến ở những vùng dễ bị phá vỡ nhất của bộ gen, vùng mã hóa, rất có thể sẽ bị chọn lọc tiêu cực. Do đó, người ta mong đợi và quan sát thấy rằng các TE có mật độ mã hóa ít hơn so với các vùng không mã hóa. Tuy nhiên, một số TE tồn tại trong các khoảng thời gian khác nhau trong các vùng mã hóa này, vì chúng có tác động trung lập đến thể lực của vật chủ hoặc có thể vì chúng mang lại một số lợi ích về thể lực cho vật chủ. Các yếu tố sau này minh họa cho loại chiến lược TE thứ hai đã nêu trước đó [xem thêm Kidwell và Lisch, 1997 ].

Có thể các TE có xu hướng chèn vào hoặc gần các vùng mã hóa đã phát triển các cách để tận dụng cấu trúc nhiễm sắc thể tương đối dễ tiếp cận, mật độ cao của các yếu tố phiên mã, trình tự tăng cường vật chủ và chuyển giao ngang, để tối đa hóa lợi thế sao chép . Các ví dụ có khả năng là các yếu tố như Mu trong ngô [nhắm vào các chuỗi sao chép đơn lẻ] và các yếu tố P trong Drosophila. Trong ví dụ sau, ít nhất 65% số lần chèn được đặt gần các chất hỗ trợ [ Kidwell and Lisch, 1997]. Likely examples are elements such as Mu in maize [which target single copy sequences] and P elements in Drosophila. In the latter example, at least 65% of insertions are located near enhancers [Spradling et al. , 1995 ]. Có thể lập luận rằng các yếu tố này đánh đổi nhược điểm của việc tăng nguy cơ chọn lọc tiêu cực để lấy lợi thế chiếm giữ các vùng gen được làm giàu để lấy các yếu tố thúc đẩy sao chép và sao chép hiệu quả. Tuy nhiên, việc chỉ ra tầm quan trọng tương đối của các yếu tố khác nhau liên quan đến sự sống sót của TE trong bất kỳ trường hợp cụ thể nào là khó khăn.