Thuốc có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao

Sự phân phối thuốc trong cơ thể

Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ được gắn vào protein của huyết tương [các protein trong tế bào cũng gắn thuốc], phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch để  di chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng, vào mô dự trữ, cũng có thể bị chuyển hóa rồi thải trừ.

Yếu tố có ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong cơ thể:

Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc, pH của môi trường.

Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỷ lệ tan trong nước và tan trong lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, ái lực của thuốc với receptor.

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương

Vị trí gắn

Phần lớn gắn vào albumin huyết tương [các thuốc là acid yếu] và gắn vào glycoprotein [các thuốc là base yếu] theo cách gắn thuận nghịch .

Tỷ lệ gắn thì Tuỳ theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương.

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố:

Số lượng vị trí gắn thuốc trên protein huyết tương.

Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc.

Hằng số gắn thuốc hoặc hằng số ái lực gắn thuốc.

Ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương

Làm  thuốc dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanh vào mạch.

Protein huyết tương là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được các màng sinh học cho  tác dụng dược lý.

Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào 1 vị trí của protein huyết tương và  gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng, có thể gây độc cho cơ thể.

Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein.

Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hòa các vị trí gắn, sau đó cho dùng liều duy trì để ổn định tác dụng.

Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng hoặc giảm lượng protein huyết tương [như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già…], cần hiệu chỉnh liều thuốc.

Sự phân phối lại

Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương, dùng thuốc theo đường tĩnh mạch. Ví dụ là gây mê bằng thiopental, một thuốc tan nhiều trong mỡ, não được tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt được tối đa trong não rất nhanh. Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm nhanh vì thuốc khuếch tán vào các mô, đặc biệt là với mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồng độ thuốc trong huyết tương, do đó khởi mê nhanh, nhưng tác dụng mê không lâu. Khi cho các liều thuốc bổ xung để duy trì mê, thuốc tích lũy nhiều ở mô mỡ, thuốc lại được giải phóng lại vào máu để tới não khi đã ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng của thuốc trở nên kéo dài.

Một số  phân phối đặc biệt

Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua  “hàng rào”:

Từ mao mạch não vào mô thần kinh [hàng rào máu – não]: với  thuốc tan nhiều trong lipid thì dễ thấm, thuốc tan trong nước rất khó vượt qua vì các tế bào thần kinh đệm nằm rất sát nhau, ngay tại màng đáy, ngoài nội mô mao mạch.

Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ [hàng rào máu – màng não hoặc máu- dịch não tuỷ]:thuốc cần tan mạnh trong lipid.

Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh [hàng rào dịch não tuỷ – não],được thực hiện bằng khuếch tán thụ động.

Thuốc ra khỏi dịch não tuỷ được thực hiện m ột phần bởi cơ chế vận chuyển tích cực trong đám rối màng mạch .

Hàng rào máu – não còn phụ thuộc vào lứa tuổi và vào trạng thái bệnh lý: ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lượng myelin còn ít, cấu trúc “hàng rào” còn chưa đủ “chặt chẽ” , thuốc dễ khuếch tán được vào não.

VD: Penicilin không qua được màng não bình thường, nhưng khi bị viêm, penicilin và  một số thuốc khác có thể qua được.

Hàng rào máu não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn. Vì vậy đối với những chất tan mạnh trong lipid, thì  coi như không có hàng rào.

• Bởi : Nguyễn thanh tú
• 20/01/2018
• - Chuyên mục : Tin Tức Sức Khỏe

• Trong máu thuốc tồn tại hai dạng: dạng tự do và dạng liên kết với protein huyết tương. Khả năng gắn thuốc vào với protein huyết tương mạnh hay yếu tùy thuộc vào bản chất của từng loại thuốc

• thuốc gắn vào protein huyết tương mạnh, cao [ 75-98%]
• thuốc gắn vào protein huyêt tương thấp [1-8%]
• thuốc gắn vào protein huyết tương ở mức trung bình
• Giữa dạng thuốc liên kết với protein huyết tương và dạng thuốc tự do luôn ở trạng thái cân bằng động
• Thuốc ở dạng tự do mới gây được tác dụng, vì vậy tỷ lệ thuốc dạng tự do càng nhiều thì thuốc tác dụng càng mạnh
• Thuốc ở dạng liên kết với protein huyết tương chưa có tác dụng ngay, khi thuốc ở dạng tự do giảm thuốc ở dạng liên kết sẽ chuyển hóa thành dạng tự do và khi đó thuốc mới có tác dụng.
• Thuốc nào có tỷ lệ liên kết nhiều với protein huyết tương thì thuốc đó sẽ tồn tai lâu hơn trong cơ thể và tác dụng kéo dài hơn và sự đào thải thuốc ra khỏi cơ thể sẽ chậm hơn, từ từ.

• Tình chất lý hóa của thuốc
• Lứa tuổi, ví dụ ở trẻ sơ sinh khả năng liên kết với protein huyết tương giảm do chức năng tổng hợp protein ở gan còn hạn chế
• Trạng thái bệnh lý, ví dụ bệnh về gan, khả năng tổng hợp protein huyết tương giảm, khả năng liên kết thuốc với protein giảm
• Tỷ lệ liên kết thuốc với protein huyết tương còn ảnh hưởng đến tương tác thuốc. Thuốc có ái lực mạnh với protein huyết tương hơn sẽ đẩy thuốc có ái lực yếu hơn với protein huyết tương ra khỏi vị trí liên kết, và làm tăng tỷ lệ dạng tự do của thuốc liên kết yếu đó , có thể gây tăng tác dụng và tăng độc tính. Điều này có ý nghĩa đối với thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao và có chỉ số điều trị hẹp.

Sau khi vào máu, thuốc sẽ được chuyển tới các tổ chức. Phần lớn các thuốc có sự phân bố chọn lọc ở một số tổ chức nhất định

Thí dụ: Digitalin phân bố nhiều ở cơ tim; Gardenal phân bố nhiều vào tế bào thần kinh, gan, thận, khả năng phân bố thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

• Lượng máu đến tổ chức nhiều hay ít
• Đặc tính của các tổ chức khác nhau
• Tính thấm của hệ thống mao mạch

Thí dụ màng nhau thai có cấu trúc mỏng, diện tích trao đổi rộng, lưu lương máu qua nhau thai cao, do đó khi mẹ mang thai dùng thuốc có khả năng gây độc cho thai nhi. Vì vậy khi dùng thuốc cho mẹ mang thai cần phải hết sức thận trọng hay cấm sử dụng một số thuốc ảnh hưởng không tốt đễn thai nhi.

copy ghi nguồn://healthyeatingforums.com/

link bài viết: Phân bố thuốc trong cơ thể

– Thuốc trong máu tồn tại 2 dạng: tự do và liên kết với pro huyết tương, chủ yếu là albumin, 1 số ít vs globulin – Liên kết thuốc – pro thường có tính thuận nghịch: khi nồng độ thuốc dạng tự do trong huyết tương giảm -> thuốc từ dạng liên kết sẽ được giải phóng dưới dạng tự do và ngược lại – Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng, chuyển hóa, thải trừ. Còn dạng liên kết thuốc không có tác dụng [do phân tử lớn không đi qua được thành MM đến các cơ quan] – Liên kết thuốc- pro không có tính đặc hiệu – Liên kết mạnh yếu khác nhau [liên kết ion, liên kết hydro, liên kết lưỡng cực…] -> xảy ra h.tượng cạnh tranh liên kết vs pro, đb khi 2 thuốc chênh lệch lớn về ái lực vs pro huyết tương. Thuốc 1 có ái lực lớn với pro sẽ liên kết mạnh làm tăng giải phóng thuốc 2 dưới dạng tự do -> nồng độ thuốc 2 tăng cao trong máu -> tăng tác dụng đồng thời tăng độc tính của thuốc đó VD: sử dụng đồng thời Tolbutamid và Phenylbutazon. Phenylbutazon có khả năng liên kết cao với pro huyết tương [98%] -> cạnh tranh pro -> nồng độ Tolbutamid dạng tự do tăng cao hơn bình thường trong máu -> hạ đường huyết đột ngột

– Chịu ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý: số lượng, chất lượng pro huyết thay đổi giữa mọi người, hay bệnh lý về gan thận -> thay đổi sự gắn thuốc vào pro.

2. Thông số DĐH liên quan:

Thể tích phân bố Vd : là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương – Theo đường tiêm TM: V d = D/Cp D: liều dùng – Theo đường khác: Vd = Q/Cp Q: lượng hoạt chất trong cơ thể ở thời điểm t Cp: nồng độ hoạt chất trong huyết tương ở cùng thời điểm t – Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pKa thuốc, lk thuốc –pro, P L/N ,…trạng thái sinh lý, bệnh lý… – Ý nghĩa: thuốc có Vd lớn có nghĩa thuốc có khả năng phân bố cao trong các tổ chức, hoặc tập trung ở các tổ chức đặc biệt + Tỷ lệ liên kết thấp -> Vd thường lớn. Cơ thể 70kg có ~ 42lit là nước, còn lại: + Trong nội bào 28lit <- thuốc có PTL nhỏ, ưa lipid

+ Trong ngoại bào 14lit <- thuốc có PTL nhỏ, ưa nước. Trong đó dịch kẽ 10lit, huyết tương 4lit <- thuốc có PTL lớn, ưa nước

+1 số TH đặc biệt: tỷ lệ liên kết cao nh V d nhỏ: các ksinh Cephalosporin: Ceftriaxon: liên kết 92%,V d 0,2 lit/kg. Cefuroxim liên kết 35%, V d 0,15 lit/kg.

Copy ghi nguồn: //brabantpharma.com

Link bài viết: Liên kết thuốc với protein huyết tương