Cách tính cỡ mẫu so sánh trước sau can thiệp năm 2024
|
Một công trình nghiên cứu thường dựa vào một mẫu (sample). Một trong những câu hỏi quan trọng nhất trước khi tiến hành nghiên cứu là cần bao nhiêu mẫu hay bao nhiêu đối tượng cho nghiên cứu. “Đối tượng” ở đây là đơn vị căn bản của một nghiên cứu, là số bệnh nhân hay số tình nguyện viên. Ước tính số lượng đối tượng cần thiết cho một công trình nghiên cứu đóng vai trò cực kì quan trọng, vì nó có thể là yếu tố quyết định sự thành công hay thất bại của nghiên cứu. Nếu số lượng đối tượng không đủ thì kết luận rút ra từ công trình nghiên cứu không có độ chính xác cao, thậm chí không thể kết luận gì được. Ngược lại, nếu số lượng đối tượng quá nhiều hơn số cần thiết thì tài nguyên, tiền bạc và thời gian sẽ bị hao phí. Do đó, vấn đề then chốt trước khi nghiên cứu là phải ước tính cho được một số đối tượng vừa đủ cho mục tiêu của nghiên cứu. Số lượng đối tượng “vừa đủ” tùy thuộc vào loại hình nghiên cứu và hai thông số chính: Show
Không biết [hay chưa quyết định] được thiết kế nghiên cứu và không có số liệu về hai thông số trên thì không thể nào ước tính cỡ mẫu. Kinh nghiệm của người viết cho thấy rất nhiều người khi tiến hành nghiên cứu thường không có ý niệm gì về các số liệu này, cho nên khi đến tham vấn các chuyên gia về thống kê học, họ chỉ nhận câu trả lời: “không thể tính được”! Trong bài này tôi sẽ bàn qua hai thông số trên và trình bày một số ví dụ nghiên cứu lâm sàng cụ thể về ước tính cỡ mẫu. ####### 1. Thiết kế nghiên cứu và tiêu chí lâm sàng 1 Thiết kế nghiên cứu Thông tin thứ nhất trong qui trình ước tính cỡ mẫu là thể loại nghiên cứu, bởi vì yếu tố này có ảnh hưởng đến phương pháp phân tích thống kê và vì thế phương pháp ước tính cỡ mẫu. Có thể phân biệt các thể loại nghiên cứu này dựa vào hai tiêu chí: thời gian và đặc tính. Về thời gian, các nghiên cứu thu thập dữ liệu tại một thời điểm hiện tại (present) được gọi là cross-sectional study (nghiên cứu tiêu biểu một thời điểm); các nghiên cứu có định hướng theo dõi tình trạng sức khỏe của đối tượng trong một thời gian, tức thu thập dữ liệu từng đối tượng nhiều lần (hiện tại và tương lai) được gọi là prospective ( hay longitudinal) study (nghiên cứu theo thời gian); và các nghiên cứu được tiến hành hiện tại nhưng có định hướng tìm hiểu quá khứ (past) được gọi là retrospective study. Nghiên cứu tại một thời điểm hay cross-sectional study (được dịch theo nghĩa đen là “nghiên cứu cắt ngang”). Đây là một thiết kế mà các nhà nghiên cứu chọn một quần thể một cách ngẫu nhiên nhưng tiêu biểu cho một cộng đồng, tại một thời điểm nào đó. Nói cách khác, nhà nghiên cứu thu thập dữ liệu chỉ một lần duy nhất của các đối tượng ngay tại thời điểm đó (hiện tại). Mục đích chính của các nghiên cứu này là tìm hiểu tỉ lệ hiện hành (prevalence) của một bệnh nào đó, hay tìm hiểu mối tương quan giữa một yếu tố nguy cơ và một bệnh. Nghiên cứu đối chứng hay case-control study. Trong các nghiên cứu này, mục đích chính là tìm hiểu mối liên hệ giữa một (hay nhiều) yếu tố nguy cơ (risk factors) và một bệnh rất cụ thể. Để tiến hành nghiên cứu này, nhà nghiên cúu bắt đầu bằng một nhóm bệnh nhân và một nhóm đối tượng không bệnh (đối chứng), và “đi ngược thời gian” tìm hiểu những yếu tố nguy cơ mà cả hai nhóm phơi nhiễm trong quá khứ. Nghiên cứu xuôi thời gian (longitudinal studies hay prospective study). Ngược lại với nghiên cứu đối chứng (trường hợp nhà nghiên cứu biết ai mắc bệnh và ai không mắc bệnh), với các nghiên cứu theo thời gian nhà nghiên cứu bắt đầu bằng một nhóm không mắc bệnh, và theo dõi một thời gian sau để quan sát ai mắc bệnh hay không mắc bệnh trong thời gian đó. Ngược lại với nghiên cứu đối chứng (trường hợp nhà nghiên cứu đi ngược về quá khứ để tìm hiểu ai bị phơi nhiễm yếu tố nguy cơ), với các nghiên cứu theo thời gian, nhà nghiên cứu biết ngay từ lúc ban đầu ai bị phơi nhiễm hay không phơi nhiễm yếu tố nguy cơ. Mục đích của các nghiên cứu xuôi thời gian thường là ước tính tỉ lệ phát sinh (incidence) bệnh trong một thời gian (điều này khác với mục đích của nghiên cứu tại một thời điểm là ước tính tỉ lệ hiện hành – tức prevalence – của bệnh). Ngoài ra, các nghiên cứu theo thời gian còn cho phép nhà nghiên cứu tìm hiểu mối liên hệ giữa một hay nhiều yếu tố nguy cơ và nguy cơ phát sinh bệnh tật. Khác với nghiên cứu cross-section chỉ ghi nhận sự kiện tại một thời điểm, các nghiên cứu longitudinal phải theo dõi đối tượng trong một thời gian có thể là nhiều năm tháng. 1 Tiêu chí lâm sàng Sau khi đã xác định thể loại nghiên cứu, nhà nghiên cứu cần phải quyết định chọn một tiêu chí lâm sàng chính (primary outcome measure) để căn cứ vào đó mà ước tính cỡ mẫu. Quyết định chọn tiêu chí lâm sàng là một quyết định vừa mang tính lâm sàng, vừa Trường hợp 3 : Một nghiên cứu bệnh – chứng (case-control study) nhằm thẩm định ảnh hưởng của thói quen hút thuốc lá đến độ glucose trong máu. Nhóm hút thuốc lá gồm 30 người có độ glucose trung bình là 130 mg/dL với độ lệch chuẩn 35 mg/dL. Nhóm không hút thuốc lá gồm 70 người có độ glucose trung bình là 110 mg/dL với độ lệch chuẩn 50 mg/dL. Trong trường hợp 1, chúng ta có thể ước tính mức độ ảnh hưởng bằng cách lấy huyết áp sau khi điều trị trừ cho huyết áp trước khi điều trị: d 1 = 125 – 140 = -15 mmHg. Tương tự, ảnh hưởng của thuốc bisphosphonate cho trường hợp 2 là d 2 = 0 – 0 = 0 g/cm 2. Và trường hợp 3, độ ảnh hưởng của hút thuốc lá có thể ước tính bằng d3 = 130 – 110 = 20 mg/dL. Khó khăn trong cách ước tính độ ảnh hưởng trên đây là không thể so sánh trực tiếp được độ ảnh hưởng, bởi vì đơn vị đo lường khác nhau. Và, quan trọng hơn nữa, độ dao động (phản ảnh bằng độ lệch chuẩn) giữa 3 trường hợp cũng rất khác nhau. Phương pháp so sánh trực tiếp ảnh hưởng lí tưởng là hoán chuyển sao cho cả ba trường hợp có cùng một đơn vị đo lường. Để đạt được mục đích này, cách đơn giản nhất là lấy độ ảnh hưởng chia cho độ lệch chuẩn. Tỉ số này có tên tiếng Anh là effect size (có khi còn gọi là standardized difference ) mà tôi tạm dịch là hệ số ảnh hưởng. Công thức chung cho ước tính hệ số ảnh hưởng (sẽ viết tắt bằng ES) là: 10 0 ES x x s \= − [1] Trong đó: - x 1 là số trung bình của nhóm can thiệp; - x 0 là số trung bình của nhóm đối chứng; và - s 0 là độ lệch chuẩn của nhóm đối chứng. Hệ số ảnh hưởng của 3 trường hợp trên là:
Nên nhớ rằng độ lệch chuẩn có cùng đơn vị đo lường với độ ảnh hưởng trung bình, cho nên hệ số ảnh hưởng không có đơn vị. Nói cách khác, đơn vị đo lường độ ảnh hưởng bây giờ là độ lệch chuẩn. Chẳng hạn như trong trường hợp 1, thuốc beta-blocker có tác dụng giảm huyết áp tâm thu khoảng 0 độ lệch chuẩn, còn trong trường hợp 2, thuốc bisphosphonate tăng mật độ xương chỉ 0 độ lệch chuẩn. Vì có cùng đơn vị so sánh, có thể nói [đơn giản] rằng hệ số ảnh hưởng của thuốc beta-blocker cao hơn thuốc bisphosphonate. Theo một qui ước [không có cơ sở khoa học mấy], một hệ số ảnh hưởng bằng 0. được xem là “thấp”, 0 là “trung bình”, và >0 là “cao” [1]. Một hệ số ảnh hưởng 0. tương đương với độ khác biệt về chiều cao của một em bé 15 tuổi và một em bé 16 tuổi. Một hệ số ảnh hưởng 0 tương đương với độ khác biệt về chiều cao của một em bé 14 tuổi và một em bé 18 tuổi. Một hệ số ảnh hưởng 0 tương đương với độ khác biệt về chỉ số thông minh (IQ) của một sinh viên năm thứ nhất và một tiến sĩ. ####### 3. Sai lầm loại I, II và khái niệm về “power” 3 Sai lầm loại I và II Thống kê học là một phương pháp khoa học có mục đích phát hiện, hay đi tìm những cái có thể gộp chung lại bằng cụm từ “chưa được biết” (unknown). Cái chưa được biết ở đây là những hiện tượng chúng ta không quan sát được, hay quan sát được nhưng không đầy đủ. Cái chưa biết có thể là một ẩn số (như chiều cao trung bình ở người Việt Nam, hay trọng lượng một phần tử), hiệu quả của một thuật điều trị, tỉ lệ lưu hành (prevalence), tỉ lệ phát sinh (incidence) của bệnh, v... Chúng ta có thể đo chiều cao, hay tiến hành xét nghiệm để biết hiệu quả của thuốc, nhưng các nghiên cứu như thế chỉ được tiến hành trên một nhóm đối tượng, chứ không phải toàn bộ quần thể của dân số. Vấn đề là sử dụng kết quả của một nhóm đối tượng để suy luận cho một quần thể lớn hơn. Mục đích của ước tính cỡ mẫu là tìm số lượng đối tượng sao cho suy luận đó đạt độ chính xác cao nhất và đầy đủ nhất. Ở mức độ đơn giản nhất, những cái chưa biết này có thể xuất hiện dưới hai hình thức: hoặc là có, hoặc là không. Chẳng hạn như một thuật điều trị có hay không có hiệu quả chống gãy xương. Bởi vì không ai biết hiện tượng một cách đầy đủ, chúng ta phải đặt ra giả thiết. Giả thiết đơn giản nhất là giả thiết đảo (hiện tượng không tồn tại, kí hiệu Ho) và giả thiết chính (hiện tượng tồn tại, kí hiệu Ha). Chúng ta sử dụng các phương pháp kiểm định thống kê (statistical test) như kiểm định t , F , z , χ 2 , v... để đánh giá khả năng của giả thiết. Kết quả của một kiểm định thống kê có thể đơn giản chia thành hai giá trị: hoặc là có ý nghĩa thống kê (statistical significance), hoặc là không có ý nghĩa thống kê (non-significance). Có ý nghĩa thống kê ở đây thường dựa vào trị số P: thông thường, nếu P < 0, chúng ta phát biểu kết quả có ý nghĩa thống kê; nếu P > 0 chúng ta nói kết quả không có ý nghĩa thống kê. Cũng có thể xem có ý nghĩa thống kê hay không có ý nghĩa thống kê như là có tín hiệu hay không
Có thể tóm lược 4 tình huống đó trong một Bảng 1 sau đây: Bảng 1. Các tình huống trong việc thử nghiệm một giả thiết khoa học Giả thuyết Ha Kết quả kiểm định thống kê Đúng (thuốc có hiệu nghiệm) Sai (thuốc không có hiệu nghiệm) Có ý nghĩa thống kê (p<0,05) Dương tính thật ( power ), 1-β= P(S | Ha) Sai lầm loại I ( type I error ) α = P(S | Ho) Không có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Sai lầm loại II ( type II error ) β = P(NS | Ha) Âm tính thật ( true negative ) 1-α = P(NS | Ho) Chú thích : kí hiệu S trong bảng này có nghĩa là “significant” (tức p<0); NS = “ non- significant” (tức p>0). Do đó, có thể mô tả 4 tình huống trên bằng ngôn ngữ xác suất có điều kiện như sau: Power = 1 – β = P( S | Ha); β = P( NS | Ha); và α = P( S | Ho). Xin nhắc lại rằng kí hiệu toán học “P(A | B)” có nghĩa là một xác suất có điều kiện, cụ thể hơn kí hiệu P( S | Ha) có nghĩa là “xác suất S xảy ra nếu (hay với điều kiện) Ha là đúng.” 3 Kiểm định giả thiết thống kê và chẩn đoán y khoa Có lẽ những lí giải trên đây, đối với một số bạn đọc, vẫn còn khá trừu tượng. Một cách để minh họa các khái niệm power và trị số P là qua chẩn đoán y khoa. Thật vậy, có thể ví nghiên cứu khoa học và suy luận khoa học như là một qui trình chẩn đoán bệnh. Trong chẩn đoán, thoạt đầu chúng ta không biết bệnh nhân mắc bệnh hay không, và phải thu thập thông tin (như tìm hiểu tiền sử bệnh, cách sống, thói quen, v...) và làm xét nghiệm (như quang tuyến X, như siêu âm, phân tích máu, nước tiểu, v...) để đi đến kết luận. Có hai giả thiết: bệnh nhân không có bệnh (kí hiệu Ho) và bệnh nhân mắc bệnh (Ha). Ở mức độ đơn giản nhất, kết quả xét nghiệm có thể là dương tính (+ve) hay âm tính (-ve). Trong chẩn đoán cũng có 4 tình huống và tôi sẽ bàn trong phần dưới đây, nhưng để vấn đề rõ ràng hơn, chúng ta hãy xem qua một ví dụ cụ thể như sau: Trong chẩn đoán ung thư, để biết chắc chắn có ung thư hay không, phương pháp chuẩn là dùng sinh thiết (tức giải phẫu để xem xét mô dưới ống kính hiển vi để xác định xem có ung thư hay không có ung thư. Nhưng sinh thiết là một phẫu thuật có tính cách xâm phạm vào cơ thể bệnh nhân, nên không thể áp dụng phẫu thuật này một cách đại trà cho mọi người. Thay vào đó, y khoa phát triển những phương pháp xét nghiệm không mang tính xâm phạm để thử nghiệm ung thư. Các phương pháp này bao gồm quang tuyến X hay thử máu. Kết quả của một xét nghiệm bằng quang tuyến X hay thử máu có thể tóm tắt bằng hai giá trị: hoặc là dương tính (+ve), hoặc là âm tính (-ve). Nhưng không có một phương pháp thử nghiệm gián tiếp nào, dù tinh vi đến đâu đi nữa, là hoàn hảo và chính xác tuyệt đối. Một số người có kết quả dương tính, nhưng thực sự không có ung thư. Và một số người có kết quả âm tính, nhưng trong thực tế lại có ung thư. Đến đây thì chúng ta có bốn khả năng:
Có thể tóm lược 4 tình huống đó trong Bảng 2 sau đây: Bảng 2. Các tình huống trong việc chẩn đoán y khoa: kết quả xét nghiệm và bệnh trạng Bệnh trạng Kết quả xét nghiệm Có bệnh Không có bệnh +ve (dương tính) Độ nhạy hay dương tính thật ( sensitivity ), Dương tính giả ( false positive) -ve (âm tính) Âm tính giả ( false negative ), Độ đặc hiệu hay âm tính thật ( Specificity ), Trong đó, z α2/ và z βlà những hằng số (thật ra là số độ lệch chuẩn) từ phân phối chuẩn (standardized normal distribution) cho xác suất sai sót α và β. Bởi vì, trong công thức trên ES là mẫu số, cho nên nếu ES thấp thì số lượng cỡ mẫu sẽ tăng; ngược lại, nếu ES cao thì số lượng cỡ mẫu sẽ giảm. Vì ảnh hưởng như thế, hệ số ảnh hưởng phải được giả định trước khi tính toán. Đây là thông số không phải lúc nào cũng có sẵn, cho nên nhà nghiên cứu cần phải xem xét các nghiên cứu trước hay độ ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng để tính toán cỡ mẫu. Về xác suất sai sót, thông thường một nghiên cứu chấp nhận sai sót loại I khoảng 1% hay 5% (tứcα = 0 hay 0), và xác suất sai sót loại II khoảng β = 0 đến β = 0. (tức power phải từ 0 đến 0). Mỗi trường hợp gắn liền với một hằng số z α2/ và z β như vừa đề cập. Hai hằng số này có thể tóm gọn bằng công thức ()α2/ += zzC b 2. C được xác định bởi luật phân phối chuẩn như trình bày trong Bảng 3 dưới đây. Chẳng hạn như nếu muốn α = 0 và power = 0, thì hằng số C là 7. Bảng 3: Hằng số C liên quan đến sai sót loại I và II α = β = 0. (Power = 0) β = 0. (Power = 0) β = 0. (Power = 0) 0 6 8 10. 0 7 10 13. 0 13 16 19. 4 Các nghiên cứu với tiêu chí là biến liên tục (continuous variable) 4.1 Trong trường hợp nghiên cứu chỉ có một nhóm đối tượng , và mục tiêu là ước tính một chỉ số trung bình (kí hiệu μ) với một sai số định trước là σ. Với nghiên cứu như thế, hệ số ảnh hưởng có thể ước tính bằng ES = μ /σ. Và số đối tượng ( n ) cần thiết cho nghiên cứu có thể tính toán theo công thức sau đây: () 2 n C ES \= [2] Trong đó, C là hằng số từ Bảng 3. 4.1 Trong trường hợp nghiên cứu “trước-sau” (before-after studies). Nhiều nghiên cứu can thiệp trên một nhóm bệnh nhân, mà theo đó tiêu chí lâm sàng ở mỗi bệnh nhân được đo lường hai lần: trước khi can thiệp và sau khi can thiệp. Trong thuật ngữ dịch tễ học, người ta gọi là nghiên cứu trước-sau (before-after study). Chẳng hạn như để đánh giá hiệu quả của một loại thuốc điều trị cao huyết áp, các nhà nghiên cứu có thể chọn một nhóm bệnh nhân thích hợp, sau đó đo lường huyết áp trước khi điều trị và sau khi điều trị. Hệ số ảnh hưởng có thể tính từ khác biệt giữa hai thời điểm, nhưng ở đây còn một thông số liên quan khác: đó là hệ số tương quan giữa hai lần đo lường. Gọi đo lường trước khi điều trị của bệnh nhân i là Xi và sau khi điều trị là Yi. Ảnh hưởng của thuật điều trị có thể ước tính cho mỗi bệnh nhân i bằng Δ= − ii iYX. Từ đó, chúng ta có thể tính độ ảnh hưởng trung bình và độ lệch chuẩn củaΔ i. Trong thực tế, chúng ta không biết Δ i , cho nên phải dựa vào một mẫu. Nếu gọi ước số mẫu của Δ i là di , chúng ta có thể ước tính độ ảnh hưởng trung bình và độ lệch chuẩn của di. Gọi chỉ số trung bình đó là d và độ lệch chuẩn là s. Hệ số ảnh hưởng có thể ước tính bằng công thức: ES d s \= Ngoài ra, gọi r là hệ số tương quan giữa hai đo lường. Với các thông số này, số lượng cỡ mẫu cần thiết cho nghiên cứu là: ( )() 2 21 Cr n ES − = [3] 4.1 Trong trường hợp nghiên cứu với hai nhóm đối tượng , mục tiêu thường là so sánh hai chỉ số trung bình. Gọi chỉ số trung bình của nhóm 1 và 2 là μ 1 và μ 2. Gọi độ lệch chuẩn của hai nhóm là σ 1 và σ 2. Nếu hai độ lệch chuẩn không khác nhau, hệ số ảnh hưởng có thể ước tính từ công thức [1] như sau: 12 1 ES μ μ σ \= − Số lượng đối tượng cho mỗi nhóm ( n ) cần thiết cho nghiên cứu có thể tính toán như sau (giá trị của hằng số C được xác định từ xác suất sai sót loại I và II (hay power) trong Bảng 3): () 2 2 C n ES \= [4] chuẩn SE p () ( )ˆˆˆ=− p 1/ p n. Khoảng tin cậy 95% của một tỉ lệ π [trong quần thể] là:p ˆˆ±×1 SE p ().Bây giờ, thử lật ngược vấn đề: chúng ta muốn ước tính π sao khoảng tin cậy 21×× SE p ()ˆ không quá một hằng số m. Nói cách khác, chúng ta muốn:1× ppnm ˆˆ( 1 −≤)/Chúng ta muốn tìm số lượng đối tượng n để đạt yêu câu trên. Qua cách diễn đạt trên, dễ dàng thấy rằng: ()1 2 npp ˆˆ 1 m ≥−⎛⎞ ⎜⎟⎝⎠ [6] Do đó, số lượng cỡ mẫu tùy thuộc vào độ sai số m và tỉ lệ p mà chúng ta muốn ước tính. Độ sai số càng thấp, số lượng cỡ mẫu càng cao. 4.2 Trong trường hợp nghiên cứu có hai nhóm đối tượng, và mục tiêu nghiên cứu là so sánh hai tỉ lệ. Để so sánh hai tỉ lệ, phương pháp kiểm định thông dụng nhất là kiểm định nhị phân (binomial test) hay Chi bình phương (χ 2 test). Gọi hai tỉ lệ [mà chúng ta không biết nhưng muốn tìm hiểu] làπ 1 và π 2 , và gọi Δ =π 1 – π 2. Giả thiết mà chúng ta muốn kiểm định là Δ = 0. Nhưng trong thực tế, chúng ta không biếtπ 1 và π 2 , mà chỉ ước tính qua hai tỉ lệ p 1 và p 2. Lí thuyết đằng sau để ước tính cỡ mẫu cho kiểm định giả thiết này khá rườm rà, nhưng có thể tóm gọn bằng công thức sau đây: ()() ()()2 /2 1 1 2 2 2 zppzpppp 21 1 1 n αβ−+ − + − Δ [7] Trong đó, p = ( p 1 + p 2 )/2, z α/2 là trị số z của phân phối chuẩn cho xác suất α/ (chẳng hạn như khi α = 0, thì z α/2 = 1; khi α = 0, thì z α/2 = 2), và z β là trị số z của phân phối chuẩn cho xác suất β (chẳng hạn như khi β = 0, thì z β = 1; khi β = 0 hay power = 0, thì z β = 0). 4.2 Trong trường hợp nghiên cứu có hai nhóm đối tượng với mục tiêu nghiên cứu là nhằm “chứng minh” hai tỉ lệ tương đương nhau. Với các nghiên cứu thể loại này, giả thiết đặt ra là nếu độ khác biệt giữa p 1 và p 2 thấp hơn d thì có thể chấp nhận rằng π 1 và π 2 tương đương nhau; nếu | p 1 - p 2 | > d, thì hai tỉ lệ không tương đương nhau. Để kiểm định giả thiết tương đương này, số lượng cỡ mẫu cần thiết cho mỗi nhóm là: ( ) ( ) ()112 2 2 12 21 Cp p p 1 p n pp d ⎡⎣ −+ −⎤⎦ −− [8] 4 Các nghiên cứu ước tính hệ số tương quan (coefficient of correlation) 4.3 Trường hợp chỉ có hai biến liên tục. Trong các nghiên cứu quan sát (observational studies), kể cả các nghiên cứu một thời điểm (cross-sectional studies), đôi khi mục tiêu chính là ước tính một hệ số tương quan giữa hai biến liên tục (chẳng hạn như hệ số tương quan giữa độ tuổi và nồng độ cholesterol). Gọi hệ số tương quan giữa hai biến là ρ, giả thiết đặt ra là: Ho :ρ= 0 hoặc H 1 ρ≠0:. (Nếu ρ= 0 , hai biến hoàn toàn độc lập với nhau, tức không có mối liên hệ). Trong thực tế, chúng ta không biết ρ, nhưng có thể ước tính qua hệ số tương quan quan sát được là r , có khi còn gọi là hệ số Pearson. Giả thiết có thể kiểm định bằng chỉ số thống kê t như sau: 3 1 1 log 2 1 ⎥ − ⎦ ⎤ ⎢⎣ ⎡ −
r t e Trong đó n là số cỡ mẫu. Chỉ số t phân phối theo luật phân phối chuẩn với trung bình 0 và phương sai 1. Do đó, vấn đề là tìm n sao cho t có ý nghĩa thống kê, và đáp số của n là: 2 3 11 log 41 e C n ρ ρ \=+ ⎡⎤⎛⎞+ ⎢⎥⎜⎟− ⎣⎦⎝⎠ [9] 4.3 Trường hợp nghiên cứu có nhiều biến liên tục. Với những nghiên cứu có một biến phụ thuộc (dependent variable) và nhiều biến độc lập (independent ()()() 2 2 1 ln 1 rC N rORp p
[10] Trong đó, r là tỉ số cỡ mẫu giữa hai nhóm (vì trong các nghiên cứu đối chứng, không nhất thiết hai nhóm phải có cùng cỡ mẫu). Nếu r = 1 (tức hai nhóm có cùng số lượng cỡ mẫu), thì công thức trên sẽ đơn giản thành: ()() 2 4 ln 1 N C OR p p \= − [11] 4 Các nghiên cứu với biến phụ thuộc là thời gian dẫn đến sự kiện (survival studies) Trong nhiều nghiên cứu khoa học, kể cả nghiên cứu lâm sàng, các nhà nghiên cứu thường theo dõi đối tượng trong một thời gian, có khi lên đến vài mươi năm. Biến cố xảy ra trong thời gian đó như có bệnh hay không có bệnh, sống hay chết, v... là những biến cố có ý nghĩa lâm sàng nhất định, nhưng thời gian dẫn đến bệnh nhân mắc bệnh hay chết còn quan trọng hơn cho việc đánh giá ảnh hưởng của một thuật điều trị hay một yếu tố nguy cơ. Nhưng thời gian này khác nhau giữa các bệnh nhân. Chẳng hạn như thời điểm từ lúc điều trị ung thư đến thời điểm bệnh nhân chết rất khác nhau giữa các bệnh nhân, và do đó tiêu chí lâm sàng thường là thời gian sống sót của bệnh nhân tính từ khi được điều trị (hay từ khi được chẩn đoán bệnh). Nghiên cứu tiêu biểu thường có 2 nhóm bệnh nhân: một nhóm đối chứng và một nhóm can thiệp. Phương pháp tính cỡ mẫu cho các nghiên cứu thể loại này khá phức tạp, nhưng một cách tính đơn giản cũng có thể ứng dụng. Nếu thời gian theo dõi đối tượng được định trước, và tỉ lệ phát sinh của hai nhóm trong thời gian đó là p 1 và p 2 , thì tỉ số nguy cơ (hazards ratio) có thể ước tính như sau [5,6]: ( )() 2 1 log log p p h e \= e Và số cỡ mẫu cần thiết cho từng nhóm là: ( )()() 21 2 2 12 1 −−−
hC n [12] 4 Các nghiên cứu về chẩn đoán (diagnostic studies) Nghiên cứu về chẩn đoán thường xoay quanh hai chỉ số: độ nhạy (sensivity) và đặc hiệu (specificity) như trình bày trong Bảng 2. Một phương pháp chẩn đoán được xem là đáng tin cậy và có thể sử dụng trong thực hành lâm sàng cần phải đạt độ nhạy và đặc hiệu tối thiểu 0 (hay tốt hơn nữa là 0). Việc phát hiện bệnh qua chẩn đoán còn tùy thuộc vào tỉ lệ lưu hành (prevalence) của bệnh trong một quần thể. Do đó, phương pháp ước tính cỡ mẫu phải dựa vào các chỉ số này. Một cách cụ thể, nhà nghiên cứu cần phải xác định các số liệu sau đây:
Với các thông số này, số lượng cỡ mẫu để ước tính độ nhạy có thể ước tính bằng công thức sau đây [7]:
2 21 w ppZ FNTP sese −×× =+ α
dis se p n = + FNTP [13] Tương tự, số lượng cỡ mẫu để ước tính độ đặc hiệu có thể ước tính qua hai bước như sau:
( )2 21 w ppZ TNFP spsp −×× =+ α
Đây là một loại nghiên cứu “trước – sau” (before-after study); có nghĩa là trước và sau khi điều trị. Ở đây, chúng ta chỉ có một nhóm bệnh nhân, nhưng được đo hai lần (trước khi dùng thuốc và sau khi dùng thuốc). Chỉ tiêu lâm sàng để đánh giá hiệu nghiệm của thuốc là độ thay đổi về alkaline phosphatase. Trong trường hợp này, chúng ta có thể ước tính hệ số ảnh hưởng như sau:
ES 5 == Vì là nghiên cứu trước – sau, chúng ta cần một thông tin khác nữa: đó là hệ số tương quan giữa hai lần đo lường alkaline phosphatase. Chúng ta không biết hệ số này, nhưng có thể giả định nó dao động khoảng 0 đến 0. Với hệ số tương quan 0, và sử dụng công thức [3], chúng ta có thể ước tính số cỡ mẫu như sau: ( )()( )() 56 3333.
× × −× × − ES rC n Nhưng nếu hệ số tương quan là 0, thì số cỡ mẫu trở thành: ( )() 28 3333.
Nói cách khác, khi hệ số tương quan càng cao (tức độ tin cậy của đo lường cao), số lượng cỡ mẫu càng thấp. 5 Ước tính cỡ mẫu cho so sánh hai số trung bình (hai nhóm) Ví dụ 3 – Nghiên cứu so sánh hai chỉ số trung bình : Một nghiên cứu được thiết kế để thử nghiệm thuốc alendronate trong việc điều trị loãng xương ở phụ nữ sau thời kì mãn kinh. Có hai nhóm bệnh nhân được tuyền: nhóm 1 là nhóm can thiệp (được điều trị bằng alendronate), và nhóm 2 là nhóm đối chứng (tức không được điều trị). Tiêu chí để đánh giá hiệu quả của thuốc là mật độ xương (bone mineral density – BMD). Số liệu từ nghiên cứu dịch tễ học cho thấy giá trị trung bình của BMD trong phụ nữ sau thời kì mãn kinh là 0 g/cm 2 , với độ lệch chuẩn là 0 g/cm 2. Vấn đề đặt ra là chúng ta cần phải nghiên cứu ở bao nhiêu đối tượng để “chứng minh” rằng sau 12 tháng điều trị BMD của nhóm 1 tăng khoảng 5% so với nhóm 2? Trong ví dụ trên, tạm gọi trị số trung bình của nhóm 2 là μ 2 và nhóm 1 là μ 1 , chúng ta có: μ 2 = 0*1 = 0 g/cm 2 (tức tăng 5% so với nhóm 1), và do đó, Δ = 0.
ES == 3333.012.0/04. Với power = 0 và α = 0, hằng số C = 10, và số cỡ mẫu cần thiết là: ()() 189 333.
× ES C n Kết quả trên cho biết chúng ta cần 190 bệnh nhân cho mỗi nhóm (hay 380 bệnh nhân cho công trình nghiên cứu). Trong trường hợp này, power = 0 và α = 0 có nghĩa là gì? Trả lời: hai thông số đó có nghĩa là nếu chúng ta tiến hành thật nhiều nghiên cứu (ví dụ 1000) và mỗi nghiên cứu với 380 bệnh nhân, sẽ có 90% (hay 900) nghiên cứu sẽ cho ra kết quả trên với trị số p < 0. Vì đây là thể loại nghiên cứu thông dụng, cho nên có người vẽ một biểu đồ (xem biểu đồ 1 dưới đây) để ước tính cỡ mẫu cho những ai không thích tính toán. Biểu đồ này đòi hỏi người sử dụng phải biết được hệ số ảnh hưởng (mà biểu đồ viết là “standardised difference”) và power. |
